Indução da formação de sinapses por síntese de neurotransmissores de novo

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 3060 (2022) Citar este artigo

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Uma questão vital na neurociência é como os neurônios alinham suas estruturas pós-sinápticas com os locais de liberação pré-sináptica. Embora proteínas de adesão sináptica sejam conhecidas por contribuir neste processo, o papel dos neurotransmissores ainda não está claro. Aqui investigamos se a biossíntese de novo e a liberação vesicular de um transmissor não canônico podem facilitar a montagem de suas pós-sinapses correspondentes. Demonstramos que, tanto em neurônios humanos derivados de células-tronco quanto em neurônios de camundongos in vivo de identidade puramente glutamatérgica, a expressão ectópica de enzimas de síntese de GABA e transportadores vesiculares é suficiente para produzir GABA a partir do glutamato ambiente e transmiti-lo a partir de terminais pré-sinápticos. Isso permite o acúmulo eficiente e a ativação consistente de receptores GABAA pós-sinápticos e gera sinapses GABAérgicas totalmente funcionais que operam em paralelo, mas independentemente de suas contrapartes glutamatérgicas. Esses achados sugerem que a liberação pré-sináptica de um neurotransmissor em si pode sinalizar a organização do aparato pós-sináptico relevante, que pode ser modificado diretamente para reprogramar a identidade da sinapse dos neurônios.

Os neurônios se comunicam uns com os outros através de estruturas especializadas chamadas sinapses. Como as sinapses estabelecem e mantêm sua identidade ainda não está claro. De acordo com uma teoria, moléculas de adesão de células sinápticas (SAMs) desencadeiam a formação de sinapses promovendo interações transsinápticas entre componentes pré e pós-sinápticos1,2,3. Em apoio a esta hipótese, a expressão ectópica de SAMs pode, respectivamente, aumentar ou induzir a sinaptogênese em neurônios e células não neuronais4,5,6,7. Além disso, também foi relatado que deleções genéticas individuais de alguns SAMs diminuem o número de sinapses em graus variáveis, embora não eliminem completamente a montagem de sinapses8,9,10.

Curiosamente, apesar dessas poucas instâncias, os modelos knock-out (KO) constitutivos ou condicionais para a grande maioria dos SAMs não exibem deficiências em larga escala na formação de sinapses e afetam apenas sua maturação funcional, o que ocasionalmente pode levar a uma perda subsequente de sinapses ao longo do tempo11,12,13,14,15. Além disso, os mecanismos dependentes de SAM ainda precisam explicar a produção de diferentes tipos de sinapses, porque vários SAMs pós-sinápticos especificamente localizados em sinapses principais glutamatérgicas ou de ácido γ-aminobutírico (GABA) -érgicos podem frequentemente interagir com parceiros de ligação pré-sinápticos comuns que são similarmente distribuídos em ambos os tipos de sinapses16,17,18. Portanto, sinais celulares alternativos que não sejam SAMs podem ser primário ou simultaneamente necessários para a sinaptogênese e alinhamento confiável do aparato sináptico complementar.

Um segundo modelo de sinaptogênese implica que a liberação de neurotransmissores pode modular diretamente esse processo. Em resposta a vários transmissores produzidos nos terminais pré-sinápticos, seus compartimentos pós-sinápticos recrutam classes distintas de receptores que conferem propriedades funcionais às sinapses. Essa teoria é reforçada por estudos que mostram que a deleção dos receptores GABAA (GABAARs) pode prejudicar tanto a morfologia quanto a especificidade do alvo de um subconjunto de sinapses GABAérgicas19,20. Evidências adicionais para arranjos pós-sinápticos dependentes de transmissor foram obtidas a partir de observações recentes de que diferentes cotransmissores sintetizados em um único neurônio podem frequentemente se segregar em terminais pré-sinápticos independentes que entram em contato com populações de células pós-sinápticas distintas21,22,23. Além disso, alguns neurônios podem até alternar entre os tipos de transmissores de maneira dependente da atividade, o que, por sua vez, altera seus níveis e composições de receptores correspondentes nas pós-sinapses24,25.

Talvez o caso mais convincente para a sinaptogênese induzida por transmissor apareça em dois estudos seminais demonstrando que a fotólise rápida de glutamato e GABA 'enjaulados' perto de ramificações dendríticas pode causar acúmulo local de receptores pós-sinápticos e proteínas de andaime, resultando na formação de sinapses imaturas que podem eventualmente se integrar em circuitos neurais existentes26,27. Esse fenômeno também foi reproduzido com sucesso em diferentes subtipos neurais localizados em várias regiões cerebrais de uma ampla faixa etária de animais28,29,30. No entanto, permanece desconhecido (i) se tais mecanismos podem operar durante a liberação de neurotransmissores pré-sinápticos fisiologicamente relevantes, (ii) se essas sinapses nascentes induzidas por transmissores sofrem maturação morfológica e/ou funcional adicional, (iii) se a identidade do transmissor de um neurônio em si poderia ser manipulado deliberadamente usando fatores exógenos, (iv) se a alteração do neurotransmissor liberado pode levar diretamente à produção de diferentes tipos de sinapses e (v) se essas sinapses induzidas por transmissores também podem se desenvolver in vivo, especialmente em animais vivos. Abordar essas questões pode permitir a compreensão dos princípios fundamentais de como as sinapses se formam e adquirem suas identidades.