As projeções pré-frontais para o núcleo reuniens sinalizam a relevância comportamental dos estímulos durante a aprendizagem associativa

Scientific Reports volume 12, Número do artigo: 11995 (2022) Citar este artigo

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O núcleo reuniens (RE) é necessário para memórias dependentes da interação entre o córtex pré-frontal medial (mPFC) e o hipocampo (HPC). Um exemplo é o traço de condicionamento de piscar de olhos, no qual o mPFC exibe atividade diferencial para estímulos condicionados neutros (CS) dependendo de sua contingência com um estímulo incondicionado aversivo (US). Para testar se esse sinal de relevância é roteado para o RE, registramos fotometricamente os terminais axônicos mPFC dentro do RE e rastreamos suas alterações com o aprendizado. Como comparação, medimos a atividade terminal pré-frontal no tálamo mediodorsal (MD), que não possui conectividade com o HPC. Em ratos machos ingênuos, os terminais pré-frontais dentro do RE não foram fortemente ativados por tom ou luz. À medida que os ratos associavam um dos estímulos (CS+) ao US, os terminais aumentavam gradativamente sua resposta ao CS+, mas não ao outro estímulo (CS-). Em contraste, as respostas evocadas por estímulos dos terminais pré-frontais dentro do MD eram fortes mesmo antes do condicionamento. Eles também foram aumentados apenas para o CS+ na primeira sessão de condicionamento; no entanto, o grau de diferenciação da atividade não melhorou com o aprendizado. Esses achados sugerem que o aprendizado associativo aumentou seletivamente a saída do mPFC para o RE, sinalizando a relevância comportamental dos estímulos sensoriais.

A capacidade de formar associações entre pistas ambientais e resultados salientes é um processo cognitivo crucial do qual os organismos dependem para se adaptar e sobreviver. Este processo de aprendizagem associativa é freqüentemente estudado usando paradigmas de condicionamento clássico. Em particular, o condicionamento do piscar de olhos (TEBC) testa a capacidade do sujeito de associar um estímulo sensorial neutro (conhecido como estímulo condicionado [CS]) com um choque palpebral levemente aversivo (conhecido como estímulo incondicionado [US]) que é apresentado após uma intervalo de tempo curto (conhecido como intervalo de rastreamento). A inclusão desse atraso temporal, consequentemente, necessita da integridade das regiões do prosencéfalo, incluindo o hipocampo (HPC)1,2,3 e o córtex pré-frontal medial (mPFC)4,5,6,7, além dos circuitos motores no cerebelo e no tronco cerebral8 ,9. Além disso, a formação dessas associações de estímulo CS-US é acompanhada pelo desenvolvimento de padrões de disparo seletivo para as associações no HPC10,11 dorsal e mPFC12,13,14,15. Além disso, com o aprendizado, o mPFC desenvolveu atividade oscilatória de banda teta e gama evocada por estímulo mais forte16,17,18. Além disso, a atividade da banda teta do mPFC torna-se temporariamente acoplada à atividade da banda teta do HPC19. Coletivamente, esses achados sugerem que a interação estreita entre o mPFC e o HPC é essencial para a formação de associações de estímulos no TEBC.

Existem várias vias anatômicas que podem suportar a interação mPFC-HPC. Embora as projeções monossinápticas se originem do HPC ventral para o mPFC, o mPFC carece de projeções excitatórias monossinápticas de volta ao HPC20,21. Em vez disso, o mPFC pode influenciar a atividade neural do HPC por meio de várias vias multissinápticas envolvendo estruturas intermediárias. O núcleo reuniens da linha média do tálamo (RE) é considerado uma dessas regiões intermediárias22,23,24, pois possui conexões anatômicas recíprocas com o mPFC e o HPC25,26,27. Estudos anteriores mostraram que o RE é fundamental para apoiar a sincronicidade mPFC-HPC28,29,30 e desempenho em tarefas que requerem interação mPFC-HPC, como evitação passiva31, navegação espacial32,33, tarefas de memória de trabalho espacial28,34, condicionamento de medo contextual35, 36,37,38 e tarefas de memória de sequência39. Em particular, a formação de associações de estímulos no TEBC foi prejudicada pela estimulação elétrica de alta frequência do RE durante os dois primeiros dias de condicionamento em camundongos40.

Embora as evidências acima mencionadas apoiem a necessidade do RE para facilitar a interação mPFC-HPC subjacente a várias formas de processos cognitivos, permanece desconhecido quanto ao tipo de informação transmitida na via mPFC-RE-HPC e, mais especificamente, o grau de qual saída mPFC está relacionada com as características relacionais e físicas de um estímulo. Para abordar este ponto, realizamos registros fotométricos da dinâmica do cálcio nos axônios dos neurônios mPFC que terminam no RE, enquanto os ratos foram submetidos a TEBC. O uso do TEBC permite um controle preciso sobre o tempo e a contingência do estímulo, permitindo diferenciar os padrões de atividade seletivos para recursos sensoriais e relacionais do estímulo, bem como sua correlação com o desempenho da tarefa. Como comparação, investigamos as alterações relacionadas ao aprendizado na atividade dos axônios mPFC que terminam no tálamo dorsal medial (MD). O MD é um controle ideal com base em sua especificidade de projeção, pois recebe fortes projeções monossinápticas do mPFC41,42,43, mas não projeta para o HPC44,45. Descobrimos que as saídas pré-frontais para o RE e MD eram seletivas para associações de estímulo; no entanto, apenas o primeiro aumentou sua seletividade com o aprendizado.