Haploinsuficiência de MYT1L em neurônios humanos e camundongos causa autismo

Psiquiatria Molecular (2023) Citar este artigo

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MYT1L é um fator de transcrição associado ao transtorno do espectro do autismo (ASD) que é expresso em praticamente todos os neurônios ao longo da vida. Como as mutações do MYT1L causam fenótipos neurológicos e se eles podem ser direcionados permanece enigmático. Aqui, examinamos os efeitos da deficiência de MYT1L em neurônios humanos e camundongos. Camundongos mutantes exibem atrasos no neurodesenvolvimento com córtices mais finos, fenótipos comportamentais e alterações na expressão gênica que se assemelham aos de pacientes com TEA. Os genes-alvo MYT1L, incluindo WNT e NOTCH, são ativados após a depleção de MYT1L e sua inibição química pode resgatar a neurogênese atrasada in vitro. A deficiência de MYT1L também causa regulação positiva do principal canal de sódio cardíaco, SCN5A, e hiperatividade neuronal, que pode ser restaurada por knockdown mediado por shRNA de SCN5A ou superexpressão de MYT1L em neurônios pós-mitóticos. A aplicação aguda do bloqueador dos canais de sódio, lamotrigina, também resgatou defeitos eletrofisiológicos in vitro e fenótipos comportamentais in vivo. Portanto, a mutação MYT1L causa defeitos neurológicos de desenvolvimento e pós-mitóticos. No entanto, a intervenção aguda pode normalizar os fenótipos eletrofisiológicos e comportamentais resultantes na idade adulta.

O transtorno do espectro autista (TEA) é um transtorno do neurodesenvolvimento (NDD) comum, caracterizado por alterações comportamentais, incluindo padrões sociais alterados [1]. O TEA é frequentemente associado a condições coexistentes, incluindo epilepsia, deficiência intelectual e hiperatividade. Mutações genéticas que afetam a comunicação neuronal conferem risco aumentado de TEA e oferecem possíveis alvos terapêuticos [2]. No entanto, a heterogeneidade genética do TEA é enorme e vários reguladores transcricionais foram recentemente associados a esse grupo de distúrbios. De fato, modelos de camundongos mostram que mutações de remodeladores de cromatina, como Chd8 e membros do complexo BAF como Smarcc2, podem induzir fenótipos comportamentais [3,4,5,6], sugerindo um potencial papel causal no TEA. No entanto, sua contribuição para a doença e sua relevância clínica muitas vezes permanecem indefinidas [7], o que limita o desenvolvimento de tratamentos direcionados para transtornos mentais associados a reguladores de genes no momento do diagnóstico [8, 9].

Dos 91 reguladores de cromatina ou gene mais fortemente associados ao TEA (categoria 1; [10]), o MYT1L é específico e continuamente expresso em praticamente todos os neurônios ao longo da vida [10,11,12]. MYT1L é um fator de transcrição de dedo de zinco conservado e mutações foram relatadas em pacientes diagnosticados com deficiência intelectual, esquizofrenia, epilepsia e TEA [13,14,15,16,17,18], sugerindo que a regulação do gene mediada por MYT1L pode ser importante na prevenção de NDDs, incluindo ASD. De fato, 98% (50 de 51) dos casos atualmente relatados com deleção heterozigótica do MYT1L ou mutações com perda de função foram diagnosticados com TEA e/ou deficiência intelectual [19]. Além das características comportamentais, vários pacientes com mutações MYT1L também apresentam atrasos no desenvolvimento, obesidade, convulsões e malformações cerebrais [19]. MYT1L foi um dos três fatores originais capazes de reprogramar diretamente fibroblastos em neurônios funcionais após superexpressão [20]. MYT1L é um repressor transcricional que pode aumentar a identidade neuronal in vitro reprimindo ativamente várias vias de desenvolvimento, incluindo WNT e NOTCH. Isso é alcançado em parte por meio do recrutamento de silenciadores epigenéticos, como SIN3/HDAC [21,22,23]. Inesperadamente, experimentos de reprogramação também revelaram que MYT1L se liga e reprime vários programas de genes não neuronais, como genes musculares e de fibroblastos, sugerindo um papel como salvaguarda panneuronal que silencia outros genes específicos de linhagem [21, 24, 25]. De fato, estudos recentes descreveram que a haploinsuficiência de Myt1l, causada por mutação frameshift do exon 15 de Myt1l ou deleção do exon 9, induziu alterações no desenvolvimento do cérebro e fenótipos de comportamento em camundongos [26, 27]. No entanto, uma série de questões importantes permanecem sem resposta. Por exemplo, não está claro se mutações distintas do MYT1L causam fenótipos sobrepostos, conforme sugerido com base em relatos de pacientes. Além disso, nenhum estudo apresenta os efeitos da depleção de MYT1L em neurônios humanos. Finalmente, os mecanismos moleculares que causam os fenótipos neurológicos, e se eles são passíveis de intervenção, são desconhecidos.