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Jul 16, 2023

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Nature volume 617, páginas 548–554 (2023) Cite este artigo

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Mudanças nos padrões de atividade dentro do córtex pré-frontal medial permitem que roedores, primatas não humanos e humanos atualizem seu comportamento para se adaptar às mudanças no ambiente – por exemplo, durante tarefas cognitivas1,2,3,4,5. Os neurônios inibitórios que expressam parvalbumina no córtex pré-frontal medial são importantes para aprender novas estratégias durante uma tarefa de mudança de regra6,7,8, mas as interações do circuito que mudam a dinâmica da rede pré-frontal de manutenção para atualização de padrões de atividade relacionados à tarefa permanecem desconhecidas. Aqui descrevemos um mecanismo que liga neurônios que expressam parvalbumina, uma nova conexão inibitória calosa e mudanças nas representações de tarefas. Considerando que a inibição inespecífica de todas as projeções calosas não impede que os camundongos aprendam mudanças de regra ou interrompa a evolução dos padrões de atividade, inibir seletivamente apenas projeções calosas de neurônios que expressam parvalbumina prejudica o aprendizado de mudança de regra, dessincroniza a atividade de frequência gama que é necessária para a aprendizagem8 e suprime a reorganização dos padrões de atividade pré-frontal que normalmente acompanham o aprendizado de mudança de regra. Essa dissociação revela como as projeções calosas que expressam parvalbumina mudam o modo de operação dos circuitos pré-frontais de manutenção para atualização, transmitindo sincronia gama e controlando a capacidade de outras entradas calosas de manter representações neurais previamente estabelecidas. Assim, projeções calosas originadas de neurônios que expressam parvalbumina representam um locus de circuito chave para compreender e corrigir os déficits na flexibilidade comportamental e na sincronia gama que foram implicados na esquizofrenia e condições relacionadas9,10.

Os organismos devem atualizar continuamente suas estratégias comportamentais para se adaptar às mudanças no ambiente. A perseveração inadequada em estratégias desatualizadas é uma marca registrada de condições como esquizofrenia e transtorno bipolar, e se manifesta classicamente na tarefa de classificação de cartas de Wisconsin11 (WCST). Está bem documentado que o córtex pré-frontal é responsável por tal controle cognitivo flexível, fornecendo manutenção ativa de regras ou representações de objetivos12,13,14, bloqueio adaptativo dessas representações15 e o viés de cima para baixo do processamento sensorial por meio de extensa interconectividade com outros regiões cerebrais16,17. Estudos mostraram que dentro do córtex pré-frontal medial (mPFC), a função normal do interneurônio que expressa parvalbumina (PV) é necessária para que camundongos executem tarefas de 'mudança de regra', que, semelhantes ao WCST, envolvem a identificação de mudanças de regra não sinalizadas e o aprendizado de novas regras que usam pistas que antes eram irrelevantes para os resultados da tentativa6,7. Além disso, os interneurônios do PV têm um papel fundamental na geração de atividade rítmica sincronizada na faixa de frequência gama (em torno de 40 Hz)18,19. De fato, durante as tarefas de mudança de regra, a sincronia da atividade de frequência gama entre os interneurônios PV no mPFC esquerdo e direito aumenta após tentativas de erro – isto é, quando os camundongos recebem feedback de que uma regra aprendida anteriormente tornou-se desatualizada – e optogeneticamente interrompendo essa sincronização causa perseverança8. No entanto, as relações básicas entre circuitos (conexões sinápticas), dinâmica de rede (sincronia gama inter-hemisférica) e representações neurais (mudanças dependentes de tarefas nos padrões de atividade) permanecem desconhecidas.

Supõe-se comumente que a sincronia gama seja transmitida através das regiões por sinapses excitatórias20, que são a forma predominante de comunicação de longo alcance no córtex. No entanto, exploramos uma hipótese alternativa sugerida por descrições recentes de conexões de liberação de ácido γ-aminobutírico (GABAérgico) de longo alcance originadas de neurônios PV em mPFC21. Especificamente, demonstramos pela primeira vez que os neurônios que expressam PV no mPFC dão origem a sinapses calosas GABAérgicas no mPFC contralateral (Fig. 1). Identificamos essa ligação anatômica injetando AAV-EF1α-DIO-ChR2-eYFP em um mPFC de camundongos PV-cre e observamos terminais PV marcados com vírus no PFC contralateral, particularmente nas camadas profundas 5 e 6 (Fig. 1a). Para caracterizar essa projeção PV calosa e seus neurônios receptores, realizamos gravações no mPFC contralateral (Fig. 1b). Descobrimos que as projeções PV calosas inervam neurônios piramidais (identificados com base em sua morfologia e fisiologia de pico não rápido; 31 de 75 conectados), mas não neurônios de pico rápido (0 de 18 conectados) (Fig. 1d). Trens rítmicos de estimulação optogenética do terminal PV induziram potenciais pós-sinápticos inibitórios bloqueados no tempo (IPSPs) em neurônios piramidais negativos para ChR2 (Fig. 1e), que não foram bloqueados pelos antagonistas dos receptores glutamatérgicos 6-ciano-7-nitroquinoxalina-2,3 - sal dissódico de diona (CNQX) (10 μM) e ácido d-2-amino-5-fosfonopentanóico (APV) (50 μM), mas foram completamente abolidos pela aplicação em banho do antagonista do receptor de ácido γ-aminobutírico (GABAA) tipo A gabazina (10 μM; Fig. 1e,f). Para caracterizar ainda mais os alvos específicos das sinapses calosas do mPFC PV, injetamos a subunidade B da toxina da cólera conjugada com corante fluorescente (CTb) em quatro alvos a jusante do mPFC, depois registramos a partir de neurônios mPFC marcados retrogradamente que se projetam para o mPFC contralateral (ou seja, contralateral para onde as gravações foram realizadas e ipsilateral à injeção de AAV-DIO-ChR2), estriado dorsal, tálamo mediodorsal (MD) ou núcleo accumbens (NAc) (Dados Estendidos Fig. 1b–k). Após um único pulso de luz de 5 ms para ativar optogeneticamente os terminais calosos PV+ na presença de antagonistas glutamatérgicos (20 μM 6,7-dinitroquinoxalina-2,3-diona (DNQX) e 50 μM APV), observamos IPSPs bloqueados no tempo em 22 de 22 neurônios piramidais de projeção MD, em comparação com 0 de 18 neurônios piramidais de projeção calosa, 0 de 21 neurônios piramidais de projeção accumbens e 7 de 24 neurônios piramidais de projeção estriado dorsal.

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