Estratégia de aprimoramento para regeneração vascular eficaz após infarto do miocárdio por meio de uma abordagem de células-tronco duplas

Experimental & Molecular Medicine volume 54, páginas 1165–1178 (2022) Citar este artigo

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Uma vez que um suprimento sanguíneo coronariano prejudicado após o infarto do miocárdio (IM) afeta negativamente a função cardíaca, a neovascularização terapêutica é considerada uma das principais estratégias terapêuticas para o reparo cardíaco baseado em células. Aqui, para alcançar de forma mais eficaz a neovascularização terapêutica em corações isquêmicos, desenvolvemos uma abordagem de células-tronco duplas para regeneração vascular eficaz, utilizando dois tipos distintos de células-tronco, células endoteliais CD31+ derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (hiPSC-ECs) e manipuladas células-tronco mesenquimais humanas que secretam continuamente o fator 1α derivado do estroma (SDF-eMSCs), para promover simultaneamente a vasculogênese natal e a angiogênese, dois mecanismos centrais da neovascularização. Para induzir uma regeneração vascular mais abrangente, injetamos hiPSC-ECs por via intramiocárdica para produzir vasos de novo, possivelmente via vasculogênese, e um patch cardíaco 3D encapsulando SDF-eMSCs (SDF-eMSC-PA) para aumentar a angiogênese por meio da secreção prolongada de fatores parácrinos, incluindo SDF-1α, foi implantado no epicárdio de corações isquêmicos. Verificamos que as hiPSC-ECs contribuem diretamente para a formação de vasos de novo em corações isquêmicos, resultando em melhora da função cardíaca. Além disso, a implantação concomitante de SDF1α-eMSC-PAs melhorou substancialmente a sobrevivência, retenção e potencial vasculogênico de hiPSC-ECs, alcançando uma neovascularização mais abrangente nos corações de IM. Digno de nota, os vasos recém-formados por meio da abordagem de células-tronco duplas eram significativamente maiores e mais funcionais do que aqueles formados apenas por hiPSC-ECs. Em conclusão, esses resultados fornecem evidências convincentes de que nossa estratégia para regeneração vascular eficaz pode ser um meio eficaz para tratar a doença cardíaca isquêmica.

As doenças isquêmicas do coração (DICs) são uma das principais causas de morbidade e motilidade em todo o mundo1. Em particular, o infarto do miocárdio (IM), uma forma representativa de DIC, danifica excessivamente tanto os músculos cardíacos quanto os vasos sanguíneos2. Uma vez que o dano aos vasos coronários é uma das etiologias fisiopatológicas mais críticas no infarto do miocárdio, as abordagens até o momento têm se concentrado na reconstituição da vasculatura funcionalmente perfundível no coração isquêmico por meio da neovascularização terapêutica3. Apesar dos resultados encorajadores dos estudos pré-clínicos, os resultados obtidos dos ensaios clínicos subsequentes falharam em produzir resultados conclusivos consistentes. Uma explicação provável para essa discrepância entre os resultados pré-clínicos e clínicos é a falha em manter níveis ótimos de direcionamento de fatores angiogênicos na área-alvo por um certo período de estimulação angiogênica prolongada, que é tecnicamente desafiadora e considerada proibitivamente cara4.

Tornou-se mais amplamente aceito que a vasculatura perfusível pode ser reconstruída no coração isquêmico por meio de neovascularização terapêutica5. Vários estudos anteriores delinearam que a neovascularização terapêutica geralmente compreende dois processos distintos, angiogênese e vasculogênese. A angiogênese é definida como o crescimento de vasos sanguíneos pré-existentes, e a vasculogênese refere-se à geração de novo de vasos a partir de células endoteliais (ECs), células progenitoras endoteliais (EPCs) ou outros tipos de células-tronco6. Uma vez que vários estudos anteriores relataram extensivamente que a indução da angiogênese é eficaz para a regeneração vascular, esforços consideráveis ​​foram investidos para desenvolver uma estratégia eficiente para promover a angiogênese miocárdica para tratar a doença isquêmica do coração. Por exemplo, em uma série de configurações pré-clínicas, a administração de fatores pró-angiogênicos, como fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e fator de crescimento de hepatócitos (HGF) nas formas de proteínas recombinantes, plasmídeos de DNA nu ou O RNA VEGF modificado demonstrou melhorar substancialmente a formação de vasos sanguíneos, a função miocárdica e a taxa de sobrevivência a longo prazo, indicando que a promoção da angiogênese é uma estratégia terapêutica eficaz para tratar a insuficiência cardíaca.